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祖珽又深有谋略，善于断事。高湛死后，后主忆祖珽扶立之功，命为海州刺史。当时陆令萱、穆提婆当权，珽乃与令萱弟悉达书曰：“赵彦深心腹阴沈，欲行伊、霍事，仪同姊弟岂得平安！何不早用智士邪？”和士开亦以珽能决大事，便弃除旧怨，虚心待之以为谋主。又与陆令萱言于后主曰：“襄、宣、昭三帝，其子皆不得立，令至尊独在帝位者，实由祖孝征，又有大功，宜重报之。孝征心行虽薄，奇略出人，缓急真可凭仗。且其双盲，必无反意。请唤取，问其谋计。”后主从之。遂入为银青光禄大夫、秘书监，加开府仪同三司。和士开死后，祖珽说陆令萱出司空赵彦深，以珽为侍中。在晋阳又通密启，请诛琅邪王。其计既行，权势日大。后来灵太后被幽，珽欲以陆令萱为太后，便撰魏帝皇太后故事，为令萱言之。谓人曰：“太姬虽云妇人，实是雄杰，女娲已来无有也。”令萱亦称珽为“国师”、“国宝”。由是拜尚书左仆射，监国史，加特进，入文林馆，总监撰书；封燕郡公，食太原郡，给兵七十人。所住宅在义井坊，旁拓邻居，大事修筑。陆令萱亲自往行，自此威镇朝野。
祖珽一旦掌权以后，便开始大肆陷害忠良，排除异己。当时斛律光以军功累官至大将军，又袭咸阳郡王，拜左丞相。他有一个女儿作了皇后，两个女儿是太子妃 ，子弟皆封侯作将 ，还娶了三位公主，其弟羡为都督幽州刺史，与光均是北齐名将，敌国畏之。斛律光甚恶祖珽，曾遥见窃骂：“多事乞索小人，欲作何计数！”又谓诸将云：“边境消息，处分兵马，赵令恆（即赵彦深）与吾等参论之。盲人（指祖珽，因其眼盲）掌机密来，全不共我辈语，止恐误他国家事。”当时的北周名将韦孝宽深知斛律光其人为北周大患，又是北齐庭柱，所以用反间计，散布谣言，珽闻之而大喜，因斛律光之女皇后无宠，便以谣言闻上，曰：“百升飞上天，明月（斛律光字明月）照长安。”令其妻兄郑道盖奏之。后主问珽，珽证实后又伪造谣言说：“高山崩，槲树举，盲老公背上下大斧，多事老母不得语。”珽并云：“盲老公是臣”，自云与国同忧戚，劝后主行，还说“其多事老母，似道女侍中陆氏（陆令萱）。”后主问韩长鸾、穆提婆等，并令高元海、段士良密议之，众人未从。因光府参军封士让启告光反，遂灭其族。后来北周武帝灭北齐，入邺城时曾说如斛律光在，我焉能入此地，遂追封斛律光官爵以表彰其人功业。
珽此时政权在手又求为领军，欲掌兵权，后主许之，命侍中斛律孝卿署名。孝卿密告高元海，元海语侯吕芬、穆提婆云：“孝征汉兒，两眼又不见物，岂合作领军也？”明旦面奏，具陈珽不合之状，并书珽与广宁王孝珩交结，无大臣体。珽亦求面见，后主令引入。珽云：“与元海素嫌，必是元海谮臣。”后主不善作伪，不能隐之，便曰：“然。”于是祖珽列元海共司农卿尹子华、太府少卿李叔元、平准令张叔略等结朋树党。遂除子华仁州刺史，叔元襄城郡守，叔略南营州录事参军。陆令萱又唱和之，终于使元海出为郑州刺史。
祖珽此时大权在握，又总知骑兵、外兵事。内外亲戚，皆得显位。后主亦令中要数人扶侍出入，著纱帽直至永巷，出万春门向圣寿堂，每同御榻，论决政事，委任之重，群臣莫比。而北齐自和士开执事以来，政体隳坏，此刻祖珽遂致力朝政，他的治政能力颇强，又推崇高望，一时间官人称职，内外称美。祖珽又复欲增损政务，沙汰人物。便要奏罢京畿府并于领军，事连百姓，皆归郡县，而宿卫都督等号位都从旧官名，文武服章并依故事。还欲黜诸宦官、内侍及群小，推诚各地名士。这一来，得罪了陆令萱、穆提婆母子，于是陆令萱、穆提婆和诸宦官更共谮毁之，无所不至。后主问陆令萱三问，陆令萱乃下床拜曰：“老婢合死，本见和士开道孝征多才博学，言为善人，故举之。此来看之，极是罪过，人实难容，老婢合死。”后主令韩凤检案，得祖珽伪造诏书十余份，后主因为以前曾与其重誓所以不杀，遂解珽侍中、仆射，出为北徐州刺史，这场宫廷权利斗争最后以祖珽失败而告终。
北徐州乃与南陈交界，陆令萱、穆提婆等人以祖珽为刺史，实际是想借南陈军之手除掉他。因此在南陈军进攻徐州的时候，穆提婆欲徐州城陷而杀祖珽，所以虽知危急，不遣救援。祖珽也知道不可能指望救援，于是不闭城门，令守军都下城静坐，街巷禁止人行，鸡犬不听鸣吠。陈军见此情形，莫测所以，怀疑是人走城空，所以不设警备。至夜，祖珽忽令大叫，鼓噪震天，陈军大惊，登时走散。后复结阵来攻城，祖珽又乘马亲自出击，并令录事参军王君植率兵马，亲临战场。陈军先闻祖珽是盲人，以为必不能拒抗，那知道突然见他亲在沙场，弯弓纵箭，于是相与惊怪，畏之而罢兵，祖珽且守且战十余日，陈军终于退走，徐州遂得以城保全。祖珽最后卒于徐州。
祖珽此人，文武并驰，才华横溢，一时无双，但品行恶劣，既有盗窃癖，又贪污成性，结党营私，陷害忠良，阿谀奉承，偏又有时不谀皇帝，为打击对手不惜以性命作注，而且还不见好就收，凡此种种，实在是很难给这个人以一个很贴切的评价，但是象他这样患有盗窃癖，集诸多恶行和才华于一身，善于阿谀投机而又有强项之举的丞相，在历史上实在很难再举出第二人来，所以虽然说他第一，却是不知道说他是什么第一为好了，于是只好写出来让大家评判一下。