763年，白人移民越过山地，向英国政府要求印第安人的土地。1765年，有人提议成立一个公司，向仍在伊利诺斯的法国移民购买土地。1766年，费城商号贝恩顿、沃顿和摩根公司、印第安人地区贸易商人和约瑟夫·加洛维、威廉·富兰克林会晤，建议不向法国人购买土地，而向英国王室请求得到这块土地——以俄亥俄河、密西西比河、威斯康辛河和瓦巴什河为界的120万英亩土地。他们邀请了王室的印第安人事务总管威廉·约翰逊加入他们，而由在伦敦的富兰克林物色英国的投资者并将计划书呈交内阁。这与富兰克林50年代曾从事过的在边疆购买土地作为殖民地的边界的计划很有相似之处。舍尔伯恩和富兰克林想法的一致之处是将帝国的版图向西推去，划定印第安人同白种人之间的疆界——不大注意印第安人的意向——并建立殖民地。
1767年8月的一天，富兰克林和舍尔伯恩以及国务大臣亨利·西摩·康韦将军——曾在国会动议废止印花税——一同进餐。席间，舍尔伯恩和康韦告诉富兰克林，他们考虑把处理印第安人事务的权力从王室手中转给各个殖民地。当月24日，富兰克林写信告诉儿子，“我抓住机会力言在伊利诺斯境内设立一个居民点是一个可以节省设立并供给边防哨所开支的办法，我提到你们的计划，那计划已得到威廉·约翰逊爵士的赞同。建立居民点的绅士们的迫切愿望和能力，以及花费很少，等等，已使国务大臣完全信服了。没有什么障碍了，只有商务部在正式呈交给他们计划之前需要私下疏通一下。”
9月，英国内阁出现人事变动。唐森德死去了，由诺思勋爵继任。康韦离职而去，富兰克林的年轻朋友舍尔伯恩将美洲事务的管理权交给了希尔斯伯罗勋爵。希尔斯伯罗对西部殖民地没有什么兴趣。新内阁向北美殖民地尤其是波士顿派出收税的官员，去制止走私、收取关税。关税现在已成为强加在殖民地人民头上的一种赋税。
在这样的形势下，富兰克林重又担当起维护北美洲殖民地权益的职责。到这一年年底，他已经交了一大帮同道，其中有一些是国会议员。他向他们解释殖民地人民进行反抗和抵制的正当性，使他们了解殖民地人民并非像他们想象的那样不可理喻。这些人当中有人劝他将自己的看法公之于众，不仅是为殖民地人民的缘故，也为了让在英国的朋友们心安理得。
1768年11月7日，他向斯特拉汉的《伦敦邮报》投了一篇名为《1768年以前美洲人不满的原因》的稿子，但这家报纸在发表时作了增删，见报时，文稿已面目全非。
两天后，富兰克林气愤地写信给儿子说：“他把我的文章拔去牙齿、剥掉指爪，使它既不能抓，又不能咬，只能触摸和瘪嘴慢嚼。”一直到1774年，这篇文章才在美洲全文发表。即使在全文发表的文章中，富兰克林还是主张调和，为殖民地人民的斗争作辩解。他用“无风不起浪”作为全篇的题句。他坚持了他在听证会上的立场，只是将那次已提出的论证略去不提。他写道：“在此我不是要支持美洲人的这些看法，他们被国会最近的法案所激怒，宣称他们自己有力量。然而，对此国会明智地表现出对那些业已成癖的偏见的谅解，正如废止了那可恶地不利于他们的税种一样。而由于国会的那项法案，那些偏见在美洲人中已是根深蒂固了，以至于人们认为，他们中没有人会认为自己有错。”
他解释说，美洲人虽然愿意他们的议会就王室的正当需求拨款，却不可救药地认为他们拿出自己的钱的决定权由英国人自由掌握是非法的。唐森德条例使美洲人感到，它不仅是不经他们同意就向他们征税，而且将他们置于英国人的专横统治之下。“思及这些，美洲人相互间议论（他们的报纸满篇都是）说，这些人不满足于对我们的专卖权，现在简直要宣布他们有权向我们课税了。……而如果我们不服从他们的要求，我们的宪法和自由便将受到剥夺”。
富兰克林借殖民地人民的嘴说，“那么，是运用我们自己的力量来关照我们自己的时候了。让我们团结起来，遵守我们庄严的决议，相互约定，我们不买他们要征税的英国货，给这些新来的收税官找点小麻烦。让我们一致起来，不再使用他们那些漂亮而不中用的小玩艺儿；让我们节俭度日；让我们辛勤地为我们自己制造我们能造的产品吧。”这实际上是向英国当局提出了警告：美洲人民是不会屈服的。尽管富兰克林的文章一再地回到“美洲人是忠实于英王的”这一点上来。
富兰克林此时的地位是微妙的：一方面，他是美洲殖民地人民的半官方代理人即具有外交人员的身份，从这种身份出发，他致力于弥合英国政府和他自己人民的裂痕，认为联合有助于双方的强大；另一方面，他又是一位哲学家、思想家，因而他习惯于探索并坚持真理。他认为英、美之间应是平等的关系，即均为英王的臣民，绝不应出现一方政府高踞于另一方政府的现象，英国国会无权向殖民地征税。因此，富兰克林已逐渐放弃了内外税有别，英国国会有权征收殖民地外税的观点。后一种身份和观点只停留在他的内心深处，他没有用它来唤醒殖民地民众；而前一种姿态则表现在口头上、行动上和文章中。这样，又使得英国政府认为他亲美；美洲殖民地认为他太温和，有亲英之嫌。富兰克林却继续以弥合双方的分歧为己任。
北美殖民地的形势却是另一番景象。1768年，麻萨诸塞州议会联络弗吉尼亚议会，共同发出巡回信件，呼吁殖民地各州团结御侮。于是英国政府又颁布了一次唐森德条例：解散麻萨诸塞议会。1768—1769年冬，英国内阁还准备将殖民地领导反抗的强硬分子拘往英国，以亨利八世时的叛国罪判刑。殖民地人民愤怒了。波士顿的商人率先起来，领导了全国性的抵制英货运动。殖民地人民组织起来，用武力抵抗英国税吏的搜查和压迫。这次空前广泛的反英运动，不仅抵制英货，而且要求废止唐森德条例。在斗争中，华盛顿把1769年的弗吉尼亚决议引进下院，决议由乔治·梅森起草，华盛预和托马斯·杰斐逊都在决议上签了名。杰斐逊那年26岁。抵制英货的结果，是英国向殖民地输出的贸易总额剧减。英国政府被迫废除了唐森德条例。
但是双方的矛盾并未消除，也无法消除。这是一种利害冲突：英国统治者为了发展本国的资本主义工商业，不惜用各种手段打击、摧残北美殖民地的工商业。这一次，英国的商人、厂主甚至工匠都站在他们的政府一边。而殖民地人民尚未准备好迎接不可避免的越来越艰巨的斗争：他们还没有统一，他们中的大多数人还愿意效忠于英王。就在这时，英国当局对反抗的殖民地人民进行了一次血腥的镇压。这就是“波士顿惨案”（又称“波士顿屠杀”）——英国驻军屠杀波士顿人民群众的流血事件。
从1765年英国颁布了驻营条例以后，一直有两团正规军驻防波士顿。这些驻在北美殖民地的英国士兵，完全蔑视殖民地的法令，常常胡作非为，酗酒闹事，殖民地人民和英国驻军的冲突从未间断，尤其是1770年以来，2月，英国税吏开枪杀害一名儿童，引起3月2日波士顿工人和英国驻军第20团发生正面冲突。3月5日，波士顿又发生了英军凌辱学徒的事件，殖民地人民愤怒地聚集到驻扎英军的英王街上，对那名凌辱学徒的英军投掷雪球以泄愤。英军指挥官普利斯顿上尉下令开枪，打死了5名群众，全部是水手、工人和学徒。
这一事件被称为“波士顿惨案”。
这时的富兰克林继1768年被乔治亚、1769年被纽泽西委任为代理之后，于1769年12月被委托为麻萨诸塞的代理人。1月17日，他为他的新使命谒见英国殖民地事务大臣希尔斯伯罗。但希尔斯伯罗在麻萨诸塞事务上表现出的无知和偏见，使富兰克林转身离去的时候说了几句尖刻的告别辞：“请公爵大人原谅我占用了您那么多的时间。我感到一个代理人眼下对任何一个殖民地都没有什么用处。所以我不会再给您找什么麻烦了。”这几句话惹恼了希尔斯伯罗，他后来对其他人说，这些话“等于当面告诉他，在他的任期内，殖民地休想得到好处和公正”。
作为麻萨诸塞的代理人，富兰克林坚决地站在这块殖民地一边，为北美洲殖民地的利益奋斗。在宾夕法尼亚，甚至当他领导着州议会的时候，他还时而站在议会和州长之间从紧急状况的需要出发作些调解。但是，他在波士顿的主要联系人托马斯·库辛和塞缪尔·库柏一向是反英的，富兰克林和他们站在一起。富兰克林在他1771年5月15日给通讯委员会的信中预言了压迫的加剧和革命的发生都将是难以避免的。他写道：
“我想人们可以清楚地看到，在国会的法案向美洲实行的关税体系中，播下了两个国度彻底决裂的种子，尽管那一事件可能距离我们还相当遥远”。“人民越是不满，更苛刻的措施越被认为需要采取；严厉的惩罚被用来进行恐吓；权利被剥夺；于是，更大的军事力量被用于保证执行措施；费用将会增多；由于费用被以为是正当的，便引起进一步的榨取，要人民支付它；那么一来，英国国家和政府将变得可憎，而臣服于它必将变得难以继续；战争开始，而这一流血的斗争不是在对美洲的绝对奴役中结束，就是以英国因失去殖民地而遭受破坏而告终。从美洲增长着的力量和国土之大来看，后一种结果最有可能。……”
在此，富兰克林不仅预测了美英之间矛盾冲突的发展，而且也预言了其结果：胜利属于殖民地人民。但是他始终认为美英决裂将是一场灾难。他说：“我不敢妄称有预言家的天分，历史表明，由于这样的事态发展道路，伟大的帝国曾经化为灰烬；最近的我们有如此之多的理由去抱怨的政府措施表明，我们正处于同样的进程中，表明假如双方不表现出更多的明智和谨慎，我们可能会得到同样的下场。”正因为此，他在英国期间，竭尽一切可能，力图阻止双方走向这场“灾难”。对殖民地人民，他虽然认为有一切理由反抗，但希望反抗形式不要过于激烈；对英国当局，他把所有的镇压措施归咎于当权者的顽固和不明智，寄望于由较好的大臣执政。他心目中关于英、美统一在一个强大帝国内的理想还没有泯灭。
与此同时，他曾为之奔波忙碌的“西部领土计划”仍在进行。1769年初，该计划的发起人之一塞缪尔·沃顿来到伦敦，企图促进计划的实施。6月，他向商务部提出申请，要求得到1768年11月英国从同“六族”印第安人缔结的“斯坦威克斯条约”中得到的大片印第安人土地中的250万英亩土地。在希尔斯伯罗的怂恿下，这一请求后来改变为2000万英亩。由于公司愿意支付英国政府同印第安人谈判以缔结“斯坦威克斯条约”的一切费用，并在将来为得到的土地支付一笔可观的费用，他们的申请于1770年初得到财政部同意。然而，曾经假想支持该计划的希尔斯伯罗却一直拖延不办。到1771年4月，他终于明确提出了反对意见，使大