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遗憾的是，刘备指挥失当，导致了这次东征失败。
临出发前，张飞被部将刺杀。孙权听说刘备东伐，赶紧派使者向刘备请和，孙吴南郡（今湖北江陵东北）太守诸葛瑾（诸葛亮的哥哥）也写信给刘备，劝他不要以兵戎相见，刘备都未予理睬。蜀军由三峡顺流而下，攻破孙吴的巫县（今四川巫山）、秭归（今湖北秭归）守军。为了便于固守荆州，孙权一方面遣使向魏称臣，避免两面受敌，一方面迁都武昌（今湖北鄂城），任命年轻大将陆逊为大都督、假节、安西将军，督将军朱然、潘璋、韩当、徐盛、孙桓等五万大军，进驻夷道、夷陵，加强西线防务。章武二年（222）二月，刘备率军从秭归分两路出发攻吴。黄权请战说：吴人悍战，我们顺流东下，进易退难，我请求当先锋同敌人交兵，陛下宜为后镇。刘备未予采纳，而是自统主力军，在江南岸沿山势东进，最后在猇亭（今湖北宜都西北）一带扎营。与此同时，刘备还派侍中马良到五谿蛮地区安慰动员，结果，五谿蛮积极出兵响应。蜀军自巫峡至夷陵界，树栅连营七百余里，立几十营，凭借高处，据守险要，气势锐盛。陆逊见此情形，只得不与蜀军交战，等待时机。由于蜀军在山地布阵，兵力难以展开，而且劳师费时。双方在猇亭对峙将近半年，蜀军弱点逐渐暴露出来。蜀军没机会与吴军决战，粮草物资一天天减少，士气逐渐低落。刘备急于求成，改变战略，命水军也全部登陆，进入山林。陆逊见有机可乘，立即下令全线出击，让士兵每人带一把茅草，包围蜀军，一边放火，一边进攻，结果连破蜀军四十余营。蜀军损失惨重，丢掉了四万多人，舟船、器械、水步军资也损失殆尽。刘备连夜向西突围，抄小道逃往白帝城（今四川奉节县东）。
诸葛亮辅政，平定南中猇亭战败，刘备愧恨交加，他曾惭愧地说：我竟败在陆逊手下，难道是天意吗！加上军旅劳顿，积劳成疾，刘备竟一病不起，留在白帝城。孙权由于害怕曹魏乘机袭击后方，没有攻入蜀境，而是遣使请和；刘备一败涂地，无力再战，只得同意议和。刘备惨败的消息传到成都，诸葛亮大为震惊，叹息说：如果法孝直（法正）不死，一定会劝阻主上东征，即使东征，也不会导致这样的局面。章武三年（223）四月，刘备病情恶化，死于白帝城永安宫，终年63 岁。临终前，他派人把诸葛亮请到白帝城，托付后事。他恳切地对诸葛亮说：“君才十倍于曹丕，必能安国，终定大事。若嗣子刘禅可辅佐，则辅佐之，如其不行，君可取而代之。”诸葛亮哭着说：我一定竭尽全力，效忠贞之节，死而后已！于是刘备对刘禅说：我死之后，你要把丞相看作父亲一样，和他共同治理蜀汉。刘备又留下遗书，叮嘱刘禅不可懈怠。凡事不能以为是小恶就随便做，也不能以为是小善而不去做。这年五月，刘备的梓宫运回成都，葬在惠陵，谥号昭烈皇帝。
刘备死后，太子刘禅即皇帝位，史称后主，改元建兴。刘禅封丞相诸葛亮为武乡侯，兼任益州牧。由于刘禅庸碌无为，不谙政事，蜀国政事无大小，全由诸葛亮决断定笃。正如后主对诸葛亮所说的那样：“政由葛氏，祭则寡人。”
诸葛亮辅政后的第一件大事是恢复和孙吴的联盟。刘备东征孙权失败，不但使蜀汉军事力量大为削弱，而且导致了内部政局的不稳。为了稳定政局，发展生产，恢复经济，全力对付曹魏， 诸葛亮于223 年派邓芝出使孙吴。双方经过谈判，孙权断绝同曹魏的关系，重新和蜀汉结成联盟。此后，吴蜀双方使臣往来不断，蜀汉减轻了东顾之忧。外交上的成功，为诸葛亮集中精力整顿内政、平定南中叛乱，提供了有利条件。
225 年三月，诸葛亮亲率大军南征平叛。
蜀汉的南部地区，包括今四川南部和云南、贵州，通称南中地区，当时这里居住着一些称之为“西南夷”的少数民族。诸葛亮在《隆中对》中曾设想“南抚夷越”，把这里建成刘备集团的统治后方。刘备占领益州后，诸葛亮选派善于处理民族关系的安远将军邓芳治理南中地区，取得了较好的成绩。刘备东征失败后，南中四郡益州（今云南晋宁）、永昌（今云南保山东北）、牂牁（今贵州贵阳一带）、越帯ń袼拇ㄎ鞑啦猓嗉谭⑸伺崖摇Ａ醣杆篮螅窈捍臣枘眩罡鹆寥弥掷钛细崖沂琢臁⒁嬷菘さ暮鹤搴狼康刂饔宏＇写了一封信，劝他权衡利害，停止叛乱，以图“抚而不讨”，但遭到雍辏Ь芫宏＇回信说：天无二日，土无二王，现在天下分裂，三国鼎立，使我们不知所归。企图自立一方。诸葛亮考虑到刘备刚死，内部不稳，对南中的叛乱分子暂时采取了克制态度。
吴蜀联盟的恢复，内部政局的稳定，使平息叛乱的时机成熟起来。诸葛亮进军南中，兵分三路。诸葛亮率西路攻打越帯母叨ㄔ碇衣识肪ゴ驙櫊樀闹彀罨致手新肪敝敢嬷莸挠宏＇。诸葛亮和马忠率领的东西两翼很快打败叛军，先后收复越瘡、牂牁。然后诸葛亮指挥三路大军会合，集中围攻叛乱中心益州。
诸葛亮的军队到达益州时，叛军内部发生分裂，雍辏П簧保钡厣偈褡迨琢烀匣翊嬗宏＇为头领，继续与蜀军对抗。孟获勇猛顽强，在当地少数民族中威信很高。当蜀军即将与孟获交战时，诸葛亮突然下令，对孟获只能生擒，不许伤害。原来，诸葛亮率军出发时，前来送行的参军马谡曾对他说：“南中恃其险远，不服久矣，虽今日破之，明日复反耳。。。夫用兵之道，攻心为上，攻城为下，心战为上，兵战为下，愿公服其心而已。”进入益州后，诸葛亮获悉，孟获虽然作战勇敢，却缺少谋略，估计打败他不成问题。这时，诸葛亮想起马谡的临别赠言，觉得这是施行“攻心”战术的一个良好时机，于是决心从孟获入手，改变南中地区过去经常叛乱的局面，治理好南中。果然，经过一场激战，孟获兵败被捉，事后诸葛亮让军队摆开阵势，让孟获观看，以便观察孟获的态度。诸葛亮一面陪着观看，一面故意问孟获：你看，这样威严的军队你能打得赢吗？孟获很不服气地说：先前我不知虚实，所以被你用计打败。如果再有机会的话，我一定能够打败你们。诸葛亮听了他的话，笑了笑，爽快地放他回去，让他整军再战。孟获回去后集合好部众后，果然又来交战，又战败被捉。诸葛亮见他还不服气，又放走了他。如此一捉一放，前后七次。孟获逐渐认识到诸葛亮智谋高强，却并不存心与“夷人”为敌。他手下的“夷人”也逐渐弄明真象，不愿再打下去了。当最后诸葛亮又要放他走时，孟获心悦诚服地对他说：“公，天威也，南人不复反矣！”七擒七纵孟获的故事后来被广泛传播。此后，诸葛亮相继平定南中其他地方，一直打到南边的滇池（今云南晋宁东）。每平定一处，诸葛亮都保留原有少数民族的部落组织，留用原有的酋长，对一些有影响的少数民族上层人物，还授予高官。诸葛亮的军队纪律严明，禁止烧杀抢掠，注意搞好同当地少数民族的关系。这样，诸葛亮妥善地解决了蜀汉政权和南中地区的关系。诸葛亮班师后，并没留驻大批军队，而是继续采取拉拢安抚的政策。为了改变南中地区的落后面貌，诸葛亮派人在这里推广汉族地区先进的农业生产技术，提倡兴修水利，发展生产。后来南中发展成为蜀汉政权比较稳定的后方和财政收入来源地。那里的金、银、丹漆、耕牛、战马以及其他物资，被大量地运送出来，补充了蜀汉政权的财政和军事之需。蜀汉政权从南中征得的大批士兵，发展成为一支作战勇敢的“飞军”。诸葛亮在世时，南中地区一直比较安定，这与诸葛亮善于调整民族关系是分不开的。
南中平定后，蜀汉后顾之忧解除。诸葛亮于是集中力量，练兵习武，准备大举北伐。
北伐中原，出师未捷北伐曹魏，统一中国，是诸葛亮《隆中对》中的既定目标。荆州丧失后，两路出兵北伐的条件已不具备，但诸葛亮并没放弃北伐的计划。这时北伐，虽然不可能统一曹魏，却能够起到以攻为守的作用。
建兴四年（226），魏文帝曹丕病死，其子曹叡即位。消息传来，诸葛亮认为这是进攻曹魏的一个好时机，于是在227 年春领兵二十万进驻汉中，伺机北伐。随行的有老将赵云、魏延、吴懿等，还有年轻的参军马谡。临行前，诸葛亮虽然对政府人员作了细致的调整安排，但他对成都的政治还是不放心，尤其是对庸碌无能的后主刘禅不放心，因此给刘禅上了一个奏章，这就是著名的《出师表》。《出师表》除了陈述北伐目的，表明统一中原的壮志外，主要是劝说刘禅认清蜀汉在三国中所处的不利地位，希望他能励精图治，从执法、用人、纳谏等方面交待刘禅应当做什么，不应当作什么。实际上，它比较集中地反映了诸葛亮自己的政治和思想主张。诸葛亮希望这些思想和主张，能够在他北伐时得到贯彻执行。
228 年春，诸葛亮用兵分两路、声东击西的战术正式北伐。由赵云、邓芝为疑军，进驻箕谷（今陕西褒城北），扬言要从斜谷（今陕西眉县南）攻打郿城（今陕西眉县北）；诸葛亮率领主力，向西北的祁山（今甘肃礼县东）方向进攻。曹魏的天水（今甘肃甘谷）、南安（今甘肃陇西）、安定（今甘肃镇原）三郡很快归附蜀军，天水将领姜维也向诸葛亮投降。诸葛亮的进攻，使魂国朝野震动。魏明帝曹叡亲自坐镇长安，一面派大将军曹真驰援郿县，防御赵云；一面派名将张郃领兵五万西拒诸葛亮。
诸葛亮得知张郃率大军西来，立即派马谡扼守咽喉要地街亭（今甘肃秦安县）。马谡自幼熟读兵法，能说会道，但缺乏实战经验，刘备临终曾对诸葛亮说：“马谡言过其实，不可大用。”诸葛亮历来重视马谡的兵法，对刘备的评论不以为然，还是经常同他谈论兵法，有时通宵达旦，所以这次出征，诸葛亮派马谡作了北伐的先锋。马谡到街亭后，自恃兵法稔熟，既不遵守诸葛亮的部署，又不听取副将王平的劝阻，弃城不守，舍水上山。张郃见势，切断水源进行围攻。蜀军因为缺水，饥渴难熬，不攻自乱，张郃乘机带兵出击，结果蜀军大败，马谡狼狈逃出。街亭失守，蜀军丢掉进攻的据点和有利形势。与此同时，赵云、邓芝也出师不利。诸葛亮见整个战略部署被打乱，不宜再战，只好放弃到手的陇西三郡，退回汉中。第一次出兵祁山，就这样失败了。诸葛亮回到汉中，忍痛挥泪，处死了违犯军令、导致战争失败的马谡。诸葛亮认为自己错用马谡也有责任，于是自贬三等。但诸葛亮并不甘心这次北伐的失败，而是抓紧励兵讲武，准备新的北伐。
228 年冬，曹休被孙吴大将陆逊打败，魏军主力东下增援，诸葛亮乘机再次北伐。蜀军出散关（今陕西宝鸡市），包围陈仓（宝鸡东）。陈仓地势险要，易守难攻，曹魏守将郝昭率领一千多名守军拼死拒守，蜀军在二十