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不久，四川各地的明朝将领曾英、李占春、于大海、王祥、杨展、曹勋等，纷纷聚集兵马，袭击大西农民军，屠杀大西政权地方官员，给大西政权很大威胁。对此，张献忠进行了严厉的镇压。
张献忠命孙可望往取汉中，被李自成部将贺珍击败。张献忠亲往救援，道经梓潼七曲山，“仰视神庙，题额张姓，曰：‘此吾祖也。’追上尊号，曰始祖高皇帝”。命修庙刻石祀之。部将刘进忠入据保宁府，部将马元利克顺庆守之。乙酉年元旦过后，张献忠于初三日对部下说：“三国以来，汉中原属四川，今吾定都于川，不取汉中，难免他人得陇望蜀乎？闻闯王遣马爌守汉中，爌庸才耳，若不早取，他日易以能人，则难图也。”为了保证四川的安全，他派平东、虎威二将军，向北平定汉南地区。又命都督张广才早灭曾英，以便打开东下的道路。十六日，农民军其名、张广才两军齐发，不知李自成以贺珍代马爌。结果大西军的三万兵马被贺珍部击败。
大顺二年（清顺治二年，1645）夏，南明福王弘光政权灭亡。十一月，清朝用剿抚兼施的策略一面以何洛会为定西大将军进剿四川，一面派人下诏诱降张献忠，劝说他归顺清朝。诏书说：“张献忠前此扰乱，皆明朝之事”，表示谅解，“张献忠如审识天时，率众来归，自当优加擢叙，世世子孙，永享富贵”。并威胁说“倘迟延观望，不早迎降，大军既至，悔之无及”。然而张献忠置之不理，反而增强了抗清的决心。这时，何洛会率领的清军被陕西的义军所牵制，所以一直没有入川。
张献忠的大西政权和农民军，除了与明朝在四川的残余军队对抗外，还要同四川的地主武装作斗争。原川陕总督樊一蘅仍任原职，南明政权又任命原大学士王应熊为兵部尚书总督川湖云贵军务，并赐尚方宝剑便宜行事，驻扎遵义，主持对张献忠作战。是年三月，明四川巡抚马乾派副将曾英带兵攻陷重庆。接着，阁部王应熊会兵遵义，副将杨展、屠龙、莫宗文、贾登联等请复川南。“起甘良臣为总统，副以侯天锡、屠龙，合参将杨展，游击马应试、余朝宗所携溃卒，得三万人。”于三月攻陷叙州，大西农民军损失一千余人。时副将曹英、参政刘鳞长及部将于大海、李占春、张天相等，都受樊一蘅节制，有兵十余万。他们不断地向农民军发动攻击，妄图恢复失地。
张献忠时驻扎金山铺，欲肃清新附不坚者，刘进忠谏曰：“生灵不可妄杀也。”张献忠不纳，反调刘进忠回金山铺会剿，刘进忠疑之，遂向北走投清军。
大顺三年初，清朝改派肃亲王豪格为靖远大将军，和吴三桂等统率满汉大军，全力向大西农民军扑来。当时，明参将杨展领兵复夺川南州县，率师北指，与张献忠的部队激战于彭山的江口，张献忠大败，退回成都。杨展由南面逼向成都。王应熊又派曾英为总兵，王祥为参将，联师进攻，阻挡农民军的东下。他们对大西农民军进行疯狂的袭击，严重地威胁着大西农民政权。对此，张献忠针锋相对，给予坚决的回击。五月，豪格率清军攻占汉中。
七月，为了北上陕西抗击清军，张献忠决定放弃成都。并“尽杀其妻妾，一子尚幼，亦扑杀之”。他对孙可望说：“我亦一英雄，不可留幼子为人所擒，汝终为世子矣。明朝三百年正统，未必遽绝，亦天意也。我死，尔急归明，毋为不义。”表明了张献忠联明抗清的决心。接着，分其兵为四，并命令四位将军，各率兵十余万向陕西进发。九月间，张献忠率部离开成都，北上迎击清军。十一月，张献忠大军扎营于西充凤凰山。
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张献忠之死
当时形势紧张，原大西军将领刘进忠叛变后，先在合州（今四川合川）同明军曾英勾结，后又出保宁（今四川阆中）去，投降了南下的清军统帅豪格。清军以刘进忠为向导，带领清军进入川北。十一月二十六日，豪格派护军统领鳌拜等将领，分率八旗护军轻装疾进，出其不意，对农民军发起突然袭击。二十七日晨，清军隔太阳溪与张献忠的农民军相遇。面对这意外的突然来袭，张献忠临急应战，指挥农民军马步兵分两面抗击清军。这时，清军统帅豪格率大军继至，遣参领格布库等向农民军右翼进攻，都统准塔攻击农民军左翼。战斗打得非常激烈，清军将领格布库等被农民军击毙，农民军也遭到了惨重的损失。
张献忠“初不为备，闻兵至，犹以为他寇，身衣蟒半臂，腰插三矢，引牙将临河视之。”刘进忠为清将指点说：“此八大王也。”清将急发暗箭射之，张献忠不幸中箭。时年仅四十二岁。
张献忠死后，他的部众“以锦褥裹尸，埋于僻处，而遁”。清军“求得发而斩之，枭其首于成都”。另据清靖远大将军和硕肃亲王豪格等奏报：“臣帅师于十一月二十六日至南部，侦得逆贼张献忠，列营西充县境，随令护军统领鳌拜、巴图鲁等，分领八旗护军先发。臣统大军星夜兼程继进，于次日黎明抵西充。献忠尽率马步贼兵拒师，鳌拜等奋击大破之，斩献于阵。”但是sonicchat有良心的青年历史学家没有发现清军报告张献忠尸体的文件。
张献忠死后，他的部将孙可望、李定国、刘文秀、艾能奇、冯双礼等率领农民军向南，在重庆受到明军曾英部的阻击，农民军击毙守将曾英后，继续向贵州方向转移。后与南明联合，共同抗击清军，转战在西南各省的广大地区，坚持了近二十年，直到清朝的康熙初年。
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附：张献忠千船沉银之谜
300多年前，张献忠携带打劫而来的千船金银珠宝从成都顺水南下，在四川彭山县江口镇“老虎滩”一带遭到川西官僚杨展的突袭，千船金银珠宝绝大都分随船队沉落江中；300多年来，这一史实成为传说。4月20日，彭山县城开建引水工程，一施工队在岷江“老虎滩”河床上用挖掘机开挖铺设管道的沟槽时，一铲就铲出一捆共10枚银锭。据彭山县文管部门初步鉴定，这批被挖掘出土的银锭为明代官银，它为破解张献忠在此“千船沉银”之谜找到了证据。
开挖朽木腹中滚出银锭
据今天《华西都市报》报道，4月20日上午，彭山县岷江大桥附近的老虎滩河床引水工程建设工地一派忙碌。10时30分左
右，一辆挖掘机照例从河床3米深处掘起一铲砂土，可是伴随这铲砂土落地的，还有一截黑不溜秋像朽木一样的东西。这朽木从挖掘机斗子里滚落到地面后，眨眼间，一枚枚乌黑发亮的“铁砣砣”撑破朽木的肚子滚了出来，一农民惊叫：“银子！银子！”周围的人立即围上来，仅几分钟，银锭就被拣拾得一个不留。
保护全力阻止银锭外流
就在银锭被围观群众拣走后，工地负责人迅速向彭山县文体局以及彭山县政府办公室汇报情况。彭山县文物主管等相关部门负责人迅速赶往现场，进行勘验调查，全力设法阻止出土银锭外流。彭山县文体局、公安局立即组成清查小组，派出二三十人深入双江等村摸底调查，向群众宣传文物保护法，鼓励群众把拣到的银锭自觉捐献出来，并由彭山县政府向捐献文物的群众进行奖励。目前该项工作尚在进行之中。
开发适当时候再现遗址
昨日，在彭山县文管所，记者有幸目睹了一枚银锭。但见银锭乌黑中泛着亮光，其边缘虽有些残损，但银锭身上铸造时打上的“崇祯16年8月，纹银50两”字样清晰可见。按照包装的容积计算，挖掘出的银锭应为10枚。
据彭山县文体局局长谢开远介绍，300多年来，张献忠在彭山县江口镇沉银之说一直是世人难解的一道谜团。此次挖掘出土的银锭，无论从银锭本身还是其外包装，都与史料记载相吻合，从而证实了张献忠300多年前在此沉银之说完全符合历史真实。文体局将在适当时候再现张献忠沉银遗址。
张献忠的一桩公案
——从成都大悲寺屠戮士子事件说起
耿法
明崇祯十六年（公元1643年）十一月，张献忠率大西军主力开进四川，第二年八月攻占成都，除少数地区外，四川省绝大部分都已处于大西军管辖之下。张献忠遂正式建立大西政权，他本人初称大西国王，随即又称帝，定年号大顺，以成都为西京，蜀王府邸为宫殿。仅仅隔了一年，即大顺二年（1645年），在张献忠一手策划下，成都发生了一桩举世罕见、骇人听闻的屠杀读书人的事件。
这年十一月，张献忠宣布举行“特科”考试，下令各府县生员一律前往成都赴考，违命者以军法论处。于是，各地士子络绎不绝从水路、陆路被送往成都，集中在大悲寺。待各地士子基本到齐后，张献忠突然找借口派重兵包围大悲寺，将全部应试士子统统杀死，死者人数达五千多人。这真是四川读书人亘古未有的一场浩劫。大悲寺一时尸积如山，血流成河，笔墨成丘冢，史称大悲寺屠戮士子事件。原来，所谓“特科”考试压根儿是个精心策划的骗局。张献忠因大西政权的各地官员不断被四川地方势力捕杀，四川各地反抗大西政权的浪潮越来越猛烈，于是迁怒于四川百姓，尤其迁怒于四川的文化人，认为各地生员是士绅阶层的主体与精英，下决心大规模报复，设下这一计策聚而歼之，一网打尽。整个四川省仅雅安一地由于大西政权驻当地监军郝孟旋事先知悉内情，又心生异志，密谋反水，于是伪造张献忠的诏书曰：“雅系边地，承平时自专心文墨，今羌夷不时窃发，久已弃诗书而事干橹矣。宾兴之典，宜俟异日。”遂将已经启程在途中的雅州生员全部追回，使他们幸免于难。四川其他各地生员几乎被一网打尽。此事件对四川知识文化界是个致命重创，如此对读书人设下应试骗局加以集体血腥屠杀者，在中国历史上也是绝无仅有的。
如何看待大悲寺屠戮士子事件？历代史籍上都把此事作为张献忠在四川大屠杀的罪状之一，与此事并提的还有该年十一月二十二日张献忠悍然下令将成都“城内居民一律杀绝”，军队把居民驱赶到成都南门集体就刑，杀人无数，接着传令各乡镇村民“均可移居成都城内为京都居民”，后来又一把大火将成都焚毁，其状惨绝人寰。解放后一些史家因张献忠是农民起义领袖，对此或讳莫如深，不置一词，或不顾史实，千方百计为张献忠辩护开脱，包括血染大悲寺事件和屠杀成都市民事件在内。辩护的理由主要是：张献忠是明末农民起义的杰出领袖，封建统治者出于阶级仇恨，蓄意夸大其杀人数字，污蔑张献忠“屠蜀”；张献忠在成都建立政权初期，并没有大开杀戒，相当重视延揽四川地方人才，开科取士，也正是为了延揽人才，曾经开科两次，应试者颇为踊跃；只是后来由于四川官绅地主大肆叛乱，形势日益严峻，南明弘光朝廷此时又成了四川官绅地主心目中的正统旗帜，严重威胁到大西政权的生死存亡，张献忠才不得不大开杀戒；当然张献忠本人由于历史局限性，“镇反”产生过激行为，杀人面过宽了些，导致�