东有天地会杀入广西浔州起事，福建也有小刀会和红线军四处乱起……所有这些起事之人，或多或少“遥奉”太平天国为宗主，在全国范围内牵制了清政府不少兵力，使得清廷焦头烂额，忧心忡忡。
为了稳定时局，在武昌失守、九江告急的情况下，石达开谋略长远，攻守兼施，大力起用陈玉成等将领，合理布置。西线方面，他指令太平军坚守九江以下长江水路；西南坚守江西；东线方面，坚守句容、溧水；在大别山区实施主动进攻——在石达开的正确军事思路指导下，太平军连下野城、六安、正阳关、霍邱，并于1857年初夏把战线推至湖北的黄梅、广济、蕲州一带，很有重夺武昌的势头。特别值得一提的是，天京大乱之后，由于指挥有方，太平军几乎所有在江西重镇，如九江、瑞州、抚州、吉安等地，一个未失，击退清军一次又一次的进攻，保证了“膏腴”之地粮米的供应。
形势大好之下，专喜“窝里斗”的洪秀全又开始搞事。杨秀清、韦昌辉被杀之后，洪秀全猜疑心加重，深恐石达开日后又会变成自己的对立面，便专信亲属，封大哥洪仁发为安王，二哥洪仁达为福王，主持军政大权。更可气的是，洪教主甚至把萧朝贵年仅15岁的儿子萧有和当心头肉，下诏说：“有不遵幼西王令者合朝诛之！”金田“首义”七巨头，至今已经只剩下洪秀全、石达开二人，而石达开威望又高，庸陋的洪教主不得不心惊。如果洪大哥、洪二哥有才有勇，也不是什么坏事，偏偏这两个王爷是那种贪淫之徒，连日后李秀成都讲：“主（洪秀全）用二人，朝中之人甚不欢悦。此人（二人）又无才情，又无算计，一叶固执……”
洪秀全这两位兄长，不是读书料子，均为花县种田汉。金田起义前夕，才由洪秀全派人接到广西。洪秀全当了“天王”，二人仅称“国兄”，并无封爵。杨秀清活着时，对这两个种田佬挫辱特甚，从来没拿二人当块料。有一次，杨秀清传令各头目开会，洪仁发最后一个到，杨秀清以“不敬”之罪要治他，洪秀全心内也很害怕，忙让大哥前往杨秀清府邸肉袒请罪。杨秀清故意不对他加以杖责，吓得洪仁发心中更没底，在门前跪求。挨了数板之后，洪仁发才敢安心往自己府门回转。自杨秀清被杀后，洪秀全两个乡巴佬哥哥开始恣意妄为。逼走石达开后，为平民愤，洪秀全把两个哥哥的王位革去，称为“天安”、“天福”，由蒙得恩执政。蒙得恩庸才一个，洪家两个哥哥仍旧对他予以钳制。李秀成后来上书要求洪秀全下诏禁止二人干政，惹得这位天王大怒，当时倒把李秀成革了爵位。在滥封王时期，洪仁发获封“信王”，洪仁达为“勇王”。其实，二人既无“信”，又不“勇”，真正的大草包。天京即将陷落之际，这两位王兄仍旧暴敛民财，逼迫百姓。城破后，洪仁发被杀，洪仁达被俘后遭凌迟处死。
相较而言，日后李秀成、陈玉成在外苦战，洪秀全在朝内更是任人唯亲。他第一重用十来岁小孩幼西王萧有和（他的外甥），第二是两个哥哥，第三是族弟洪仁槿诗尚可一用，太平天国朝内把持大权的非庸即幼。
在把石达开架空的同时，洪秀全还下令石达开不准出城，类同软禁。高层集会，石达开发表议论时，众人皆环绕屏息而听；安王、福王论事时，众人四座窃言，无人肯听。洪大哥、洪二哥气恼，纷纷向洪秀全告状，使得洪教主暗下杀心。
负气出走不返——石达开与太平天国的决绝
见势不妙，恐怕自己被杀，石达开便于1857年5月底自天京南门遁逃，负气出走。他由铜陵渡江后，逃往安庆，途中发布文告，剖示心迹：
为沥剖血陈，谆谕众军民。自愧无才智，天恩愧荷深。唯矢忠真志，区区一片心，上可对皇天，下可质世人。去岁遭祸乱，狼狈回天京，自谓此愚衷，定蒙圣鉴明；乃事有不然，诏旨降频仍，重重生疑忌，一笔难尽陈。疑多将图害，百喙难分清。唯是用奋勉，出师再表真。力酬上帝德，勉报主恩仁。唯期成功后，予志复归林。为此行谆谕，众军民，依然守本分，各自立功名，或随本主将，亦一样立勋，一统太平日，各邀天恩荣。
在文告结尾，石达开仍署“太平天国丁巳七年”字样，以示不忘旧主。但从实际上讲，他已经同洪家兄弟撕破脸，想自己重新开创出一番新天地。最能证明他内心中与太平天国决绝的事情，就是石达开在安庆整军时，陈玉成正在湖北黄梅与清军激战，倘若他真以大局为重，立赴增援，陈玉成部就不会大败退缩回安徽。1857年10月5日，石达开率军从安庆出发，经过建德进入江西，开始了他的不归之路。
自1857年至1863年，石达开在江西、浙江、福建、广西、湖北、贵州、云南、四川等12省进进出出，辗转游移两万多里，可见是没有什么真正的中心志向。而他出走之时，却带走了湖北、江西、安徽一直忠于他的几十万精兵良将，使得太平天国在这三省的大部分州县很快就丢失大半，退缩于天京周围求保。还有一点值得注意的是，清军和湘军主力并未受石达开一部牵制，仍旧集中兵力对付天京的洪秀全。
石达开名义上仍旧遥尊洪秀全为“主”，但他内心之中其实已经寒透，誓不再与洪教主共事。老洪见石达开带走那么多人，心中大慌，忙派人送“义王”金牌与石达开，又削自己两个哥哥的王爵来示好，均为石达开所拒。行走途中，石达开多次杀掉欲走还天京的将领，都说明他去志极坚，不可挽回。他之所以一直打着“太平天国”这面旗，主要是新立旗号不好服众，倘若日后石达开能在几省之内站稳脚跟，很有可能独树一帜。
其实，石达开完全可以另开炉灶。如此貌合神离的不伦不类之举，对他本人和日后的军事行动没有任何好处。如果他抛开洪秀全的这面破旗，其手下主要将领就只能死心塌地跟他干，日后也不会在他走背运时反咬他一口而且有借口离开他重返洪天王怀抱。“既非叛逆，又非忠顺，不君不臣，不分不合，亦可谓奇怪怪极，而求之古今中外历史中，殆无与伦比者。”（简又文语）
在江西逡巡之际，曾国藩昔日手下首席师爷李元度给石达开写了一封“情深意切”的诱降书，这位晚清理学大师文采太好，言语至切，不得不整文摘录之：
统领平江水陆全军李元度谨寓书与石君达开足下：
盖闻神器不可冒假，大业不可力争，昧顺逆者受诛戮，识时务者为俊杰。自洪秀全、杨秀清、萧朝贵、韦昌辉、冯云山与足下称乱以来，计八九载矣，荼毒生灵不下数百万矣。顺逆之理姑置弗论，足下亦将得失祸福成败存亡之故，猛然省悟运画而熟计之乎？足下已成骑虎之势，虽有悔悟之心，无由自达，此足下苦衷也。然有绝好机会转祸为福，不特救生灵，保九族，兼可垂名竹帛，成反正之奇功，机不可失，时不再来，足下其亦知之否？今且不以空言劝足下，先将尔等所以取败之由，与我圣朝超越前古，万万无可抗逆之处，一一说陈。如足下祖宗有灵，即愿听敝言毋忽。
从古草窃倡乱，如汉末黄巾，唐末黄巢，元末徐寿辉、张士诚、陈友谅，明末李自成、张献忠，皆称主昏国乱，天命已去，人心已离，乃故乘机起事，然且不旋踵而殄灭之。其故何也？天道好生恶杀，凡为贼首，理必先亡。至若重熙累洽之世，朝不失政，民不离心，从未有平空发难，妄肆杀戮如尔等者。以尔等之气焰，视黄、陈、张、李百不逮一，又萧、杨、洪、韦之现报具在，足下尚俨然得意乎？其谬一也。自古布衣得天下，唯汉高祖、明太祖，后世之乱贼皆欲妄拟二君。不知彼值秦元运终之侯，为天生之真主，而又有陈、项、张、陈之辈为之先驱，且皆五六载即成帝业。尔等倡乱已九载，发难端于圣明之朝，身置祸罟，所踞之郡县又日败日蹙，党羽绝灭过半，岂今尚在梦中乎？其谬二也。尔等伪示每以夷夏界之，毋论舜生东夷，文王西夷，古有明训，且尔等所奉乃英夷天主教，不相矛盾乎？英夷之俗，生女为重，生男反嫁人，举国皆杂种，无一世真血脉，尔等甘从其教，肯相率为杂种乎？且天主教有兄弟而无父子君臣，以妻为妹，母为大妹，败灭伦常，真无人理，中国能行其道乎？尔等窃发之由，或因前次英夷背叛时，中国有给还洋银之事，遂疑官军不振，相率作逆。岂知英夷志在贸易，原无窥窃之意，故朝廷以大度容之，迨后求进城，即严拒之矣，去年（英夷）在粤滋事，即尽杀而痛惩之，且烧尽洋行十三家，勒赔国税二十万矣，真夷鬼尚不能猖獗，假夷鬼独能成大事耶？其谬三也。治历明时，闰余成岁，始自羲皇舜帝，载在尚书，月望则圆，月晦则昃，昭然共见。尔等妄欲更之，统望朔晦，一概颠倒，是谓逆天道。所改干支子、好、寅、荣、戌、开等字，所说天父下凡及六日造成山河等语，皆丑怪荒诞，从古未有。其谬四也。孔孟之道，与天地无终极，今欲耶苏之教历孔孟而卷其席，此乃古今未有之奇变，既为天地所不容，即为人心所不服，以此愚天下而新其耳目，黄巾等贼作何结局乎？其谬五也。先圣为万世师，即各处祠庙亦皆有功德于民，载在祀典，尤圣帝明王所重。尔等皆一律毁灭，无识者反以神无显报，疑尔等有自来也。不知天正厚其恶而降之罚耳。群恶之贯盈未极，鬼时亦有蒙垢之时，俟其力尽而毙之，将报愈迟而祸愈酷，尔等如此猖狂，荼毒生灵，毁灭神像，不知纪极，富贵渺不可得，冤孽积不能解，萧、杨、洪、韦既伏于诛，足下能安枕而卧乎？其谬六也。凡此皆彰明昭著，然犹以事或有之。
请（容我）再以势言之：天下十八省合奉天十有九省，而又有蒙古四十八部，西藏回疆，皆隶我朝版图，尔等所踞在江南唯江宁（南京）一城，在安徽唯安庆一城，在江西吉安、抚州、建昌三城外，即非尔等所有，此皆九年之首尾，伪示动称万国来同，岂不可丑，此广狭之万不敌也。自官军克扬州、镇江、瓜洲，而金陵之贼困，克袁州、瑞、临，而吉安之贼困。现在金陵、安庆、九江、吉安皆合长围，粮尽援绝，如鸟之在笼不能飞出，尔等所恃者坚守者，我军以长围围之，粮纵多围至一年半载，势必净尽，请观武汉、镇江及瑞、临守城之贼，皆痛剿殆尽，人岂为尔等守乎？此强弱之万不敌也。尔等北犯之众，渡黄河有十余万，竟致只轮不返，且起事以来，踞武汉而不能取荆襄，踞扬州而不能得淮徐，踞岳州而不能图巴蜀，踞常沣而不能窥云贵，已破湘潭矣，不能溯江而通两广之屯巢，而为塔军门三千二百人所败，已破邵武矣，不能乘势窥闽浙之要郡，而为团丁数千人所歼，此事机之多醒也。（尔等）自克金陵即志得意满，淫纵骄奢，兼以猜嫌忌刻，杨逆谋杀洪逆，反为韦逆诛其全家，足下为杨逆复仇而绝韦逆，洪逆更深恨之，几至祸起萧墙，自相鱼肉，此种奇变，足下自思当亦寒心。然非足下所自主也，恶贯既盈，天必假手以正其罪也。尔等如此猜忌，党羽岂肯信乎？现在裹胁之众，愁怨日甚，思逃者十之七八，独足下梦梦乎？此根本之先拔也。尔等起事之初