近卫上台才一个多月，就发生了芦沟桥事变，成为近卫内阁的棘手问题。当时近卫本想采用不扩大的方针，军部作战部长石原莞尔也积极鼓动近卫亲自飞往南京和蒋介石“促膝谈心”，彻底解决中日间的纠纷。近卫对石原的设想有所动心，甚至准备了出访的飞机，但后来由于遭到日本军方强硬派的反对而不了了之。近卫又派亲中派国会议员宫崎龙介乘船前往南京与蒋介石会谈，但宫崎龙介在上船时被日本宪兵逮捕，强行送还东京，可见当时日本军方把首相的人都不放在眼里。在这种情况下，近卫不得不向军方妥协，采取了对中国的强硬姿态。
蒋介石也明白中国独自不可能打败日本，必须借助第三国的军事力量对抗日本。蒋介石在抗战爆发不久就在上海主动向日本驻扎上海的海军陆战队进攻，试图使上海这个国际城市陷于战火而引起英美法各国列强的干涉。但英美法对中日战争的反应意外的冷淡，英法忙于对付欧洲的希特勒，已无暇顾及远东事务，而美国的民众正处于严重的孤立主义中，不愿卷入外国的纷争。如果没有外援的话中国将必败无疑，在中国军队从上海败退后，蒋介石也开始考虑在德国的调停下和日本进行停战谈判。
德国当时已与日本和意大利签订了三国条约，德国愿意出面调停中日战争，其主要原因是因为中国和日本都是德国的友好国家。当时欧美国家围堵希特勒德国，德国在国际上朋友不多，所以十分重视和蒋介石政府的关系。中国当时虽然没有石油，却是镍等战略金属的主要供应国，德国的战略金属主要依靠中国供应，而作为交换，德国以向中国借款的方式，“借”给中国大量军事装备，这是抗战初期蒋介石军队均为德式装备的原因，也是蒋介石聘用３０多名德国军事顾问的原因。中日全面战争爆发后，日本以同盟国的身份向德国提出抗议，要求德国停止向中国供应武器，召回在中国的军事顾问。德国在日本的压力下不得已停供中国军火并召回军事顾问，但中德仍是友好国家，请德国出面调停，中国也比较放心。
于是德国大使陶德曼担任了调停的主角，陶德曼对中国人说：“中国到目前为止的抗战已经向全世界充分展示了中国人的勇敢精神，现在应该到结束战争的时候了。第一次世界大战时，德国有好几次讲和的机会，但我们却过分自信自己的国力，没有走上讲和的轨道，后来德国无条件降服时，不得不悲惨地接受战胜国的所有条件。”陶德曼希望中国人吸取前车之鉴，不要象德国那样搞到无条件降服的地步。１９３７年１１月５日，陶德曼向中国方面透露了日本讲和的条件：（一）内蒙成立自治政府；（二）华北非武装区域扩大，主权归南京政府，治安由中国警察维持；（三）上海非武装区域扩大，治安由国际警察管理；（四）中国停止反日排日政策；（五）共同反共；（六）减低日货关税；（七）尊重外国人在华的权利。
１２月２日，蒋介石与顾祝同、白崇禧、唐生智等国民党高级将领开会，征求大家对陶德曼转达的日方和谈条件的意见。与会者均认为日本没要求成立华北自治政权，没要求承认满洲国，也不要求赔款，条件不算苛刻，白崇禧甚至说：“如果条件只是这些，那为什么还非要打仗不可呢？”１２月２日下午，蒋介石会见陶德曼，表示中国愿意接受德国的调停，可以以日本提出的条件作为和平谈判的基础，但华北的主权和完整不得侵犯，和谈始终由德国担任中介人。蒋介石还说：假如他全部同意这些要求，中国就会被舆论浪潮冲倒，中国就会发生革命。他要求德方、日方对谈判一事严格保密。
１９３７年１２月６日，汪精卫在汉口主持召开了国防最高会议常委会，讨论陶德曼大使转达的日方停战条件。与会者也基本同意接受日方条件，在郑州部署军事的蒋介石打来电话：和谈可依照国防最高常务委员会议的决定，通过外交途径进行。这暗示蒋介石不准备直接主持和谈，要把卖国的帽子扔给汪精卫。汪精卫倒是不怕汉奸帽子，他说：“现在是抗战时期，所以‘和’的一字，是一般人所不愿意听的，因为讲和的结果自然没有胜利的结果来得畅快。如今大家因为痛恨日本的侵略，恨不得把日本整个灭亡，然后痛快，听见讲和自然满肚子的不舒服。一般民众如此是不足为怪的，但政府却不可为一般民众所转移。对于民众同仇敌忾之心，政府固然要加以鼓励，才不致一鼓作气，再而三，三而竭。然而政府更应注意虚骄之足以误事。民众尽管可以唱高调，而政府则必须把握现实，不得不战则战，可以议和则和，时时刻刻小心在意，为国家找出一条生路，才是合理的办法。”
１２月１３日日军轻取首都南京后，使日本人以为中国的抵抗已到穷途末路，于１２月２２日又增加了三项苛刻的和谈条件：（一）在华北、内蒙、华中的非武装地带设立特殊机构（亲日政权）；（二）承认满洲国；（三）中国向日本赔偿战费。日方请陶德曼将新增三项条件转达中国，并把谈判期限规定为１９３８年１月１５日。陶德曼看后摇头道：“这样的条件中国是不会接受的”，果然不出陶德曼所料，中国政府没有按期答复日方的条件。于是日本政府决定向中国施加高压，１月１６日日本首相近卫发表了由大本营联席会议通过的《不以国民政府为对手的声明》，宣布：“帝国政府今后不以国民政府为对手，而期望能与帝国合作之中国新政权的建立与发展，并将与此新政权调整两国邦交，协助建设复兴的新中国。”
１月１８日国民政府发表声明，表明了中国的强硬态度：“全力维持主权与行政之完整，任何恢复和平方法，如不以此原则为基础，决非中国所能忍受。”日本在中国发表声明后即日撤回驻华大使，中国也于１月２０日撤回驻日大使，两国外交关系正式断绝，陶德曼的调停以失败告终。
抗战开始后，蒋介石以加强军事为由，提出国民党中设立国防最高会议为全国最高决策机关，取代以前的最高决策机关中政会。国防最高会议的《组织条例》规定：国防最高会议主席由军委会委员长担任，副主席由中政会主席担任，蒋介石是军委会委员长，汪精卫是中政会主席，所以蒋介石自然出任主席，汪精卫出任副主席。１９３８年３月召开的国民党临时全国代表大会上，又修改党章重新确立国民党的领导体制，规定国民党设总裁１人，副总裁１人，大会选举蒋介石为总裁，汪精卫为副总裁。这样蒋介石就借战争的理由名正言顺地夺取了汪精卫长期在党内的最高领袖地位。尽管如此，汪精卫在党内的影响还是巨大的，蒋介石虽然掌握实权，但在表面上也要让汪精卫这位老前辈三分。
由于英美法不肯出兵干涉，蒋介石开始考虑请求苏联干涉，不过蒋介石在是否应该动用苏联这张牌时也非常犹豫不决：苏联曾经是侵占中国领土最多的国家，曾经在１９０４年和日本为了争夺在中国的霸权而大打出手，因此与日本成为死敌。中国请苏联出兵，即使赶走了日本人，进入中国的苏军会轻易撤出吗？请神容易送神难。更为严重的是，苏军一旦进入中国，中国共产党岂不要在中国做大，国民党还能掌握政权吗？当时以汪精卫为首的一批人非常反对请苏联干涉中日战争。后来苏军进入东北后，把东北交给了中共，成为中共打败国民党的基地，这些都验证了汪精卫等人的担心。
但战场上中国军队的被动局面，使蒋介石不得不铤而走险，请求苏联的出兵援助。１９３７年８月２日蒋介石召见苏联大师鲍格莫洛夫，请求苏联给与全面的军事援助，苏联方面答应向中国提供军事援助，但要求首先在两国之间签订“互不侵犯条约”。“互不侵犯条约”的主要目的是使中国承认以前被沙皇俄国侵占的领土，不再向苏联提起领土要求。８月２１日，中苏互不侵犯条约在南京签字。
尽管蒋介石和中共都强烈要求苏联直接出兵，但斯大林却对出兵一事含糊其词。１１月１１日，斯大林在召见中国特使杨杰时说：“现在世界上大多数国家都同情中国的抗战，如果苏联出兵，中国就会在世界上失去道义的支持。现在中国在军事上还有很大余地，万一中国军队实在坚持不住时，苏联再出兵也不迟”。不过斯大林答应向中国派遣志愿军和紧急提供武器，苏联的第一批志愿军飞行队４０余架飞机进入中国，于１１月２１日在南京附近首次和日军交战。
１９３７年１１月３０日，蒋介石亲自向斯大林发电报，要求苏联表态是否同意出兵，斯大林最后说：“如果签署九国条约的国家共同出兵制裁日本的话，苏联就出兵。如果苏联单独出兵的话，世界舆论就会把苏联看成是趁火打劫的侵略者”，拒绝了蒋介石直接出兵的要求。但苏联加大了对中国援助的力度，１９３７年底立法院长孙科访问苏联，苏联答应向中国提供２０个师的装备，１９３８年３月，苏联正式签署向中国提供３０００万美元的第一批军事借款。但后来欧洲战线吃紧，苏联以增强本国军事力量为重，放慢了对中国的军事援助。不过在１９４１年苏德战争爆发以前，苏联共向中国提供飞机９００余架，军用车辆２０００余辆，大炮１０００余门，弹药１亿８０００万发。３０００多名苏联志愿军在中国直接参战，不少人长眠于在中国的土地上。
英美法隔岸观火，苏联也不肯出兵，中国的抗战只剩下“焦土战”这条严酷的道路。由于日本是一个资源贫瘠的岛国，非常不利于打持久战，所以蒋介石就把希望寄托于用持久战来拖垮日军。当然日本也明白本国资源有限的弱点，提出了“以战养战”，用中国的资源打中国人的设想。蒋介石为了不让敌人利用中国的资源达到以战养战的目的，在中国各战场大搞烧光毁光的焦土战术。但焦土战的最大受害者并不是日军，而是中国的平民百姓，国民党内部对这种残酷的焦土战术也有不少反对之声。
１９３８年６月９日，国民党军在没有预告的情况下，突然炸开黄河大堤，泛滥的黄河水并没有淹死一个日军，却淹死十多万中国老百姓，上百万人成为无家可归的流民。不久，国民党军又在预定撤退的长沙误放火，烧死平民数万。长沙大火后，汪精卫批评蒋介石说：“我们烧东西也许是怕自然物资变成‘自然汉奸’被敌人利用，但如果没有人出来做汉奸的话，自然又怎么会变成汉奸呢？如果象长沙一样把每处每地都焦土化的话，我方抗战所需的物质又从何而来？如果把沦陷区内的物质全烧光，剩下的只有一大群无食无住的饥民，这些人怎么处理？带他们一起跑吧，他们又跑不动；将他们杀了吧，又于心不忍。如果把他们扔给敌人，他们必然要被敌人所用，必然要当汉奸。”
汪精卫在一次演讲时说；“从前法国有一个国王，叫做亨利四世，他讲过一句很有名的话：我希望我的人民，在每个星期六的晚上，在他家里的�